В первой серии Дядя Федор возвращается в Простоквашино, чтобы помочь Матроскину и Шарику спасти хозяйство от неизвестного грызуна. Пока родители Дяди Федора заняты, его младшая сестра — Вера Павловна — отправляет сама себя почтой в деревню. Посылку с девочкой приносит почтальон Печкин, который теперь работает в «Почте России» и может доставлять «по интернету отправленные» посылки. В конце серии Вера Павловна помогает Матроскину и Шарику найти грызуна по имени Тама-Тама.
Для нового «Простоквашино» «Союзмультфильм» попытался осовременить главных героев: у Дяди Федора появилась модная прическа, а Шарик ведет блог и переживает, что у него «разбегутся подписчики».
Кота Матроскина озвучил Антон Табаков, сын Олега Табакова, Шарика — Гарик Сукачев, почтальона Печкина — Иван Охлобыстин.